诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献 。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。
一 、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖 的「点击化学」，同样与药物合成有关 。
1998年，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。
过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升 。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化 是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多 的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时 的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。
点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年 的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。
点击化学又被称为“链接化学” ，实质上 是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子。
夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也是来自大自然 的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物 。
大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类的，她总是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成 的 。
一些药物研发 ，到了最后却破产了 ，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造 的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂 的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来 。
诺贝尔平台给三位化学家的配图 ，可谓是形象生动[5] [6] ：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。
他的最终目标 ，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」 的工作，建立在严格 的实验标准上 ：
反应必须是模块化 ，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害 的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除
可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子 。
他认为这个反应 的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二 、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。
他就 是莫滕·梅尔达尔 。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家 。
为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库，囊括了数十万种不同 的化合物 。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑 是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去的研发 ，生产三唑的过程中 ，总是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生 。
2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。
三 、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内
不过 ，把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中 ，她也在C位 。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到 ，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。
这便 是所谓 的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。
20世纪90年代 ，随着分子生物学的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感 ，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合 是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学 的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构 。
虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想 。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式 。
大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件 。
贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱 ，更是运用到了肿瘤领域 。
在肿瘤 的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素的原理 。一个 是如同卡扣般的拼接 ，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域 ，或许对人类未来还有更加深远的影响 。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
冀北长城古村腊月见闻 ：观长城 品美食 享年味******
(新春见闻)冀北长城古村腊月见闻 ：观长城 品美食 享年味
中新社秦皇岛1月12日电 题 ：冀北长城古村腊月见闻：观长城 品美食 享年味
作者 肖光明 李洋
从进入中国农历腊月开始，河北省秦皇岛市海港区驻操营镇董家口村村民孙志伟就忙碌起来 。选羊、腌制 、生火 、焖烤……一整套繁琐 的工作 ，孙志伟已驾轻就熟。
20天来 ，孙志伟烤了30多只整羊 。“今年腊月格外忙碌 ，这都是长城带来的福气。”孙志伟说 ，他和妻子盘点计算，春节前 ，一家人将会有一笔可观 的收入。
董家口村位于秦皇岛市北部山区 ，长城脚下 ，这里以长城边墙雕花图案形式多样而著称。全村共有130余户，400多人。之前 ，由于地处深山 、交通不便 ，尽管拥有长城美景，却让很多游客望而却步 。如今，平坦的公路直达村落 ，村里 的烤羊也成为远近闻名的特色美食 。
临近春节，游客接踵而至 。11日9时 ，董家口村的街道上热闹起来 ，来自秦皇岛市区和外地的游客络绎不绝 。上午爬长城，中午吃烤羊，已成为游客们 的标配。
腊月里 ，秦皇岛市民李吉天每次招待外地朋友，都会提议到董家口村游长城，品特色美食。“长城脚下 ，摆酒话桑麻 是一件乐事，在这里过年也会成为外地客人的美好记忆。”李吉天说。
来此游览 的上海游客王文利是第一次看到长城。他表示：“真是雄伟壮观 ，能在春节前来到长城脚下，不虚此行 。”
河北省秦皇岛市保留着223.1公里的明长城 ，集滨海长城 、海上长城 、平原长城 、高山长城、河道长城等精华于一身 。
中国官方于2019年印发《长城、大运河 、长征国家文化公园建设方案》，作为长城文化资源大省的河北省是长城国家文化公园重点建设区。
秦皇岛市在编制完成《长城国家文化公园(秦皇岛段)建设保护实施规划》基础上 ，规划建设山海关关城防御体系文化展示园、板厂峪长城文化展示园2处核心展示园，11处特色展示点 。同时，规划了山海关中国长城博物馆(暂定名)等国家级和省、市级项目33个 。目前15个重点项目已建成 ，其它项目均在快速推进中。
据秦皇岛市海港区旅游创新发展中心副主任张超介绍 ，海港区打造了全长176.58公里 的长城旅游公路 ，贯穿北部山区40余个村庄 ，将20余个旅游景点相串联 ，形成旅游景观环线 。
沉睡 的长城资源被激活 ，成为这些长城脚下村落发展的金字招牌。
秦皇岛市海港区驻操营镇长城村66岁村民于文龙家 ，自家饲养的散养猪受到游客热捧。提前预订，现宰现吃 ，成为游客乐享年味 的别样节目 。“守着长城过年 ，吃了美食过节 ，看到客人们来这里体验年味，我也很开心 。”于文龙说。(完)
