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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们 的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物 的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有 的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化是一个复杂 的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高 ，这还 是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年 的沉淀 ，到了2001年 ，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也 是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类 的，她总是会用一些精巧 的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程，人类 的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成的 。

　　一些药物研发 ，到了最后却破产了 ，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有 的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂 的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。

　　他 的最终目标， 是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上 ：

　　反应必须 是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应是能在水中进行 的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应 的潜力是巨大 的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二 、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同 的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用 的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑 是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去的研发，生产三唑的过程中 ，总 是会产生大量的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子的控制下 ，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。

　　三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位 。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。

　　这便是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

　　巧合 是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经是划时代的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式 。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱 ，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后 是很朴素 的原理 。一个 是如同卡扣般 的拼接，一个是可以直接在人体内 的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域 ，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

《向风而行》：言情剧里成长型女主角的蝶变******

　　作者 ：钟　玲 

　　不够沉着冷静的女主角 ，如何对抗歧视、打破偏见 ，如何通过成长证明自己的过程，或许才是《向风而行》的本意 ，可惜那些落了俗套 的剧情，撑不起它“远大 的理想”。

　　高空飞行，穿越云端 ，看又飒又酷的女飞行员，在男性云集 的飞行界挑战空中极限的女性奋斗故事，应该 是一种很热血的体验吧 ！

　　但 ，我觉得好虐！

　　由王凯 、谭松韵主演 的现代都市励志剧《向风而行》正在热播中 ，虽说 是一部励志剧 ，可剧情过半了 ，我因追剧而被命中的“内伤”还未能治愈。哪怕男女主演都 是我尚算喜欢 的演员 ，也令我没办法无视它的缺点——

　　人设，差 ！

　　聚焦民航职场 的《向风而行》里，由谭松韵饰演的女主角程霄，是一名以成为女机长为目标 的飞行员 ，剧情为她配备了——过人的天赋 、精湛 的技术 、超凡 的能力 。原本 ，这样 的女主角应该是“人见人爱”，可 是呢，程霄偏偏 是那种遇见了就想避而远之的女性角色 。

　　简单地说，就 是恃才傲物 的程霄在过半 的剧情里 ，用不讨喜都不足以形容她 的角色设定 ，而 是令人心生厌恶。她的确刻苦 、勤奋、拼命 ，但也有自负 、狂傲、鲁莽的缺点 。她的自负程度， 是缺乏组织纪律性，以自我为中心，日常性怼天怼地怼领导 ，以及觉得自己“天下无敌” 。具体表现为，男主角顾南亭，从技术层面与她讨论在飞行时她应当考虑的实际情况，她丝毫不作反思就上一波直球怼说自己“我没错！” ；公司安排程霄转入客运部面试时，程霄急于证明自己 ，当众叫板顾南亭“我很优秀”；在澳洲参加集训 ，面对顾南亭的严格训练与管理，仍是处处怼他 ，“我很好 ！”……类似情境，《向风而行》里有很多 。

　　大概是为了强化矛盾冲突，让顾南亭这样一个谦虚、严谨、一切以工作为先 的人 ，遇上程霄这样一个“火药味”十足随时爆炸 的员工 ，可 是 ，编剧大概忘却了 ，有个性不等于没礼貌，有性格不等于非要成为“杠精本精”。

　　我当然同意 ，一个角色要既有血肉也有灵魂，更有其多面性，可是 ，这样一个总 是目中无人、口出狂言、不知分寸 的女主角，着实让人喜欢不来 ！

　　职场 ，假！

　　国产剧里 的职场戏 ，总是对其涉及 的职业缺乏深度理解 ，更经常罔顾职场法则和职业精神给人一种悬浮感，《向风而行》也不例外 。

　　程霄是一个有七年飞行经验的货运飞行员 ，但她做事莽撞冲动，情绪管理能力差 ，一副“全世界老娘最牛” 的态度，总让人想问，你真的适合当民航飞行员？你如何在飞行过程中保证旅客的安全？没错 ，成长型女主角 的确需要一个转变和提升自己轨迹 ，但前期何必把她“黑化”成一个职业素养堪忧的人呢？

　　千军万马过独木桥 的空姐面试环节，没有背景 、身无长物、表现也不出色的女主角闺蜜 ，只因面试官一句她有亲和力，就被保驾护航进了入选名单。让人不禁质疑，就不能写得合理些吗？上帝 的“金手指”如今也流行开给女配了吗？

　　拒招女飞 、蔑视下属 、排除异己 ，习惯性将女职员踩在脚下恨之成泥的领导江部长 ，让人感到害怕与绝望 。如此“出尘绝世” 的恶毒男配角 ，他的小人行径 ，给人的感觉就 是刻意制造了一个凶险万分 的职场。

　　一味地将女主角职场生涯设置得“黑暗”无比 ，确实提高了她的挫折强度和扩大了她 的受虐范围，可纵然一个女飞行员想成功 ，必然要承受许多行业不成文 的潜规则 ，但无来由地虐却适得其反 ，这哪像一个真实的职场，这完全是为了男女主角情感的交流而设置 的助攻王和工具人啊！

　　剧情 ，俗 ！

　　《向风而行》，于职场，是看冰与火碰撞 的飞行员师徒如何绝地反击？于情感 ，是看“铁血上司”“魔鬼教员”如何与桀骜不驯的女飞行员徒弟，从“敌对势力”一步步变成“甜蜜情侣”，可是剧中 的种种情节与常规套路，已是人们“800年前”就已看腻了 的剧本 。

　　大概是担心平平淡淡的剧情很难吸引观众，于 是剧中的男女主角又 是以“欢喜冤家”的方式相遇。不打不相识 的师徒二人，其实竟 是从未见过面 的房东与租客 ，早在相遇之前就已靠网络神交 ；相遇之初总 是话不投机 ，当事人与周边人的“有事不直说”导致顾南亭明明是暖男一枚 ，却白白当了很久“背锅侠”被误会良久 ；或许是觉得两个人的爱情不够热闹 ，于 是又编织了“三角恋”，让顾南亭有个青梅竹马的爱慕者……

　　飞行员这个职业似乎“天生”热血 、自带光环 ，由中国香港TVB出品的《冲上云霄》至今仍然是飞行员行业剧的标杆之作，它有严谨 的航飞部分和拥有个人魅力 的男女主角及各色人物 ，有甜蜜的爱情和动人 的友情与亲情 ，以至于多年来都未被撼动经典之作的地位 。反观《向风而行》，实在不够“燃”，把讨人厌当桀骜不驯——人设拉胯；专业航飞领域没有深入了解行业内情让人“涨知识”——职场悬浮 ；古早模式的言情戏没有惊喜——情感无趣。无论曾对飞行员有着多么难以言说 的情怀 ，也被这不够可爱的女主角，不够真实 的职场戏，不够新鲜感 的剧情 ，所劝退。《向风而行》在前半场败掉 的好感，纵使王凯饰演的男主角顾南亭有一定的角色魅力 ，也无法拯救。

　　但也不可否认，《向风而行》里有反映现实生活真实 的一面——

　　女性在职场中 的种种劣势 。

　　因性别歧视，因刻板印象 ，女性被认为没有男性 的工作能力强，职业分隔上女性被认为不适合某种工作 。剧中 ，身为领导的江部长 ，从心底蔑视未婚未育的女飞行员，在程霄从货运部转场客运部的过程中 ，她两次三番被他视为“弃子” 。尽管有男女平等意识的顾南亭保下了程霄 ，她也未能摆脱被江部长莫名其妙地打压 、针对 的处境，即使她 的成绩格外出色。

　　而在戏外，真实 的生活经历告诉我们 ：女司机不管驾驶水平如何 ，一概被认为 是“马路杀手”；女飞行员在全国乃至世界 ，都 是凤毛麟角。更不要提，现实中与程霄一样未婚未育 的女性，在职场被无情打压的遭遇，并不是特例 。

　　能以女性视角 ，关注女性在职场里无端接受 的职场潜规则，以及女性无法与男性获得平等 的就业机会与尊重 ，其投射出来的是现实社会中女性面临的职场生态，且不仅仅 是在民航职场领域 。这大概 是这部原本根据一本言情小说改编的励志剧里 ，唯一能让人有所共情 、有所思考 的地方 。

　　不够沉着冷静的女主角，如何对抗歧视、打破偏见 ，如何通过成长证明自己 的过程 ，或许才 是《向风而行》 的本意 ，可惜那些落了俗套的剧情 ，撑不起它“远大的理想”。多想看到啊，以飞行员这个特殊行业刻画女性职场困境 的《向风而行》，用程霄的蝶变之路去力证“飞行能力和性别没有关系，只和个人有关”，说到了，也做到了。

　　事实呢 ？理想丰满，效果骨感。（钟玲） 

　　（文图 ：赵筱尘 巫邓炎）