中国欧盟商会主席：“未来 的市场”在中国******

　　中新社北京4月28日电 (记者 庞无忌)中国欧盟商会主席伍德克(Joerg Wuttke)近日在中新社“东西问·中外对话”中表示，“未来的市场”在中国 ，这点毋庸置疑 ，“我们也会继续在中国投资” 。

　　新冠疫情持续两年多 ，国际航线被阻断 ，但伍德克表示，实际上，(多数)欧洲企业在中国经营顺利，并未遇阻。“我们的业务 是持续 的，员工可以生产 ，可以向客户出售产品 ，许多产品最终销往欧洲 ，制造业领域相当强劲。”

　　但他也坦言 ，受到疫情防控等影响，航班减少，旅游业遇冷 ，服务业受到了严重打击。此外 ，疫情导致人们 的往来中断，没有高层管理人员来华 ，也没有合作伙伴去欧洲，这意味着未来的投资可能会被推迟甚至搁置 。

　　不过 ，他认为 ，欧中贸易和合作的潜力、韧性很强。欧洲和中国之间 的贸易往来非常频繁，这表明欧洲消费者真 的很喜欢中国产品。欧洲人每天大约从中国购买13亿欧元 的商品 ，显示中国产品 的质量和竞争力。

　　他认为 ，欧洲 的高需求 是双边贸易韧性的来源之一，欧洲需要购买电子产品 、医疗产品等，这些需求不会消失。同时 ，中国设计和生产的产品销路更好，很有竞争力 ，中国市场对于欧洲企业也很有吸引力，这些也是双方贸易合作 的韧性来源 。此外，疫情虽然对供应链造成冲击，但欧中贸易出货量保持良好 ，可以称得上是个奇迹 。

　　货物贸易之外 ，他指出，(欧中)服务贸易也还有很长 的路要走，潜力很大 。“未来的市场”在中国，这点毋庸置疑，伍德克说 ，“我们也会继续在中国 的投资” 。(完)

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西 、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。

　　一 、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」 ，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功 。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建 的难度也在指数级地上升 。

　　虽然有 的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化 是一个复杂的过程 ，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还 是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也 是来自大自然 的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物 。

　　大自然创造分子的多样性 是远远超过人类 的，她总是会用一些精巧 的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有 的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓 是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他 的最终目标， 是开发一套能不断扩展 的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」 的工作 ，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须 是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子 。

　　他认为这个反应 的潜力 是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用 的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去的研发 ，生产三唑的过程中 ，总 是会产生大量 的副产品。而这个意外过程 ，在铜离子的控制下 ，竟然没有副产品产生。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。

　　三 、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过 ，把点击化学进一步升华的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度 。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内 ，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的 。

　　这便是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家 的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

　　巧合 是，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物 ，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代的，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学 的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后 是很朴素的原理 。一个 是如同卡扣般 的拼接，一个是可以直接在人体内 的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.