111个药品新增进入中国国家医保药品目录 新准入药品平均降价逾六成******

　　中新社北京1月18日电 (记者 李纯)据中国国家医疗保障局18日消息，2022年国家基本医疗保险 、工伤保险和生育保险药品目录调整工作已顺利结束 ，共有111个药品新增进入目录，121个药品谈判或竞价成功，谈判和竞价新准入 的药品价格平均降幅达60.1%。

　　国家医保局当天在北京举行新闻发布会 。国家医保局医药服务管理司副司长黄心宇在会上介绍说，本次医保药品目录调整后 ，新冠治疗药 、肿瘤药 、慢性病用药、罕见病用药 、儿童用药等领域 的保障水平得到进一步提升 。

　　据发布会披露的消息，本次调整共有111个药品新增进入目录，3个药品被调出目录 。从谈判和竞价情况看，147个目录外药品参与谈判和竞价(含原目录内药品续约谈判) ，121个药品谈判或竞价成功 ，总体成功率达82.3% ，创历年新高 。谈判和竞价新准入 的药品 ，价格平均降幅达60.1% 。

　　本轮调整后，国家医保药品目录内药品总数达到2967种，其中西药1586种 ，中成药1381种；中药饮片未作调整 ，仍为892种 。

　　黄心宇表示 ，2022年医保目录调整主要面向5年内上市或修改说明书的药品 、新冠感染治疗用药 、国家基本药物、罕见病用药等。本次新增药品包括高血压、糖尿病、高血脂、精神病等慢性病用药56种，肿瘤用药23种 ，抗感染用药17种 ，罕见病用药7种，新冠治疗用药2种，以及其他领域用药6种。

　　国家医保局自成立以来 ，已连续5年开展药品目录调整工作 ，累计将618个药品新增进入目录范围，同时将一批疗效不确切、临床易滥用 的或被淘汰 的药品调出目录，引领药品使用端发生深刻变化 。

　　黄心宇说，5年来 ，国家医保局坚持“保基本”的功能定位，坚决杜绝天价药进医保，依托中国巨大 的市场规模，通过谈判准入等方式 ，大幅降低新准入目录 的药品价格，患者的负担明显减轻 ，医保基金使用效率显著提高 。

　　他还指出 ，在很多治疗领域，中国 的药品价格由原来 的“高地”成为全球的“洼地” ，中国药品价格首次成为发达国家药品定价的参考 。2018年至2022年，谈判药品 的平均降幅分别为56.7%、60.7% 、50.6%、61.7%、60.1% ，进口药品基本都给出了全球最低价。(完)

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一 、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」 ，同样与药物合成有关 。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建 的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化是一个复杂的过程 ，涉及到诸多的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高，这还 是一个极其费时 的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物 。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年 的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂 的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想，其实也是来自大自然的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物 。

　　大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类 的 ，她总是会用一些精巧的催化剂 ，利用复杂的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发 ，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度 ，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？

　　大自然有的 是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键 的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标 ， 是开发一套能不断扩展 的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」的工作，建立在严格 的实验标准上：

　　反应必须 是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水) ，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同 的分子。

　　他认为这个反应 的潜力 是巨大 的，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二 、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家 。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大 的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用 的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑 是各类药品 、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件 。过去 的研发 ，生产三唑 的过程中 ，总 是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生 。

　　2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。

　　三 、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过 ，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的 。

　　这便 是所谓 的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年 的时间。

　　后来 ，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西 的研究成果已经 是划时代的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质 的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱 ，更是运用到了肿瘤领域 。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译 ，看起来很晦涩难懂，但其实背后 是很朴素 的原理。一个是如同卡扣般的拼接 ，一个是可以直接在人体内 的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响 。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.